附属瑞金医院内分泌团队发布糖尿病病因重大新发现
2017-06-13浏览(378来源:瑞金医院 
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  瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授、汪启迪博士团队首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制,对于阐明糖尿病的病理生理机制,并通过维持胰岛功能性β细胞容量,甚至诱导ES or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞,从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。

  近年来,糖尿病在世界范围内呈流行趋势。国际糖尿病联盟(IDF)最新统计资料表明,2015年全球成人糖尿病患病率为8.8%。2013年瑞金内分泌团队在JAMA上报道,中国成人糖尿病患病率达11.6%,已成为全球范围糖尿病增长最快的地区。

  糖尿病的发病机制中的核心关键是功能性胰岛β细胞容量的维持,后者同时受到胰岛β细胞绝对数目和β细胞功能成熟及分化状态的调节。胚胎Beta细胞对糖的反应性差,在出生后2周内才完成重要的功能性成熟过程。美国糖尿病协会(ADA)2017年Banting奖得主Accili团队首次提出了崭新的糖尿病发病新机制:β细胞通过去分化,丧失功能性成熟,逆向分化到幼稚不成熟的祖细胞状态,并可向其他内分泌细胞类型如α细胞转化。由此可见,β细胞的成熟度和分化状态丢失在2型糖尿病的病理发病中起到了重要的作用,然而至今尚不明确何种特定信号通路参与了出生后Beta细胞成熟这个重要的过程。

  为了探究维持β细胞的分化成熟状态的分子机制,课题组首先在小鼠出生后1,4,8,11天β细胞功能成熟的关键时间点的胰腺组化切片中筛选到新颖蛋白mTORC1出现表达的高峰。随后,课题组使用Cre-loxP 系统首次成功构建了胰岛β细胞选择性敲除mTORC1关键组成蛋白Raptor的小鼠,这些小鼠出生后4周即出现了显性糖尿病,并存在严重的胰岛素分泌缺陷。Raptor通过直接调控 beta 细胞大小和凋亡,从而控制出生后Beta细胞容量的扩增。更有意思的是,Raptor 下调同时从三个方面影响了β细胞功能性成熟。首先,Raptor通过下调线粒体代谢,降低葡萄糖的氧化磷酸化,减少 ATP 合成,影响糖刺激胰岛素分泌(GSIS)。其次, Raptor直接抑制蛋白翻译和核糖体生物合成,影响成熟胰岛素的合成和分泌囊泡的成熟。最后,Raptor 通过下调DNA甲基化,异常上调成熟Beta细胞特异性的不允许基因的表达,从另一方面调控了beta 细胞的功能性成熟。

  mTORC1是营养物质和多种降糖药物(磺脲类,二甲双胍,DPP4抑制剂)的作用靶点,其抑制剂Rapamycin作为器官移植的免疫抑制剂长期被运用于临床工作中。此次的研究成果首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制,对于阐明糖尿病的病理生理机制,并通过维持胰岛功能性β细胞容量,甚至诱导ES or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞,从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。

 

 

 

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