附属九院儿童口腔科汪俊课题组与中国科学院合作发现骨发育与重建及锁骨颅骨发育不全综合征的新机制
2017-08-12浏览(250来源:第九人民医院 
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  近日,国际著名学术期刊Cell Death and Differentiation在线发表了上海交通大学医学院附属第九人民医院儿童口腔科汪俊课题组和中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所邹卫国课题组合作的成果,“mTOR/Raptor signaling is critical for skeletogenesis in mice through the regulation of Runx2 expression”。该研究发现,雷帕霉素靶蛋白复合物(mTORC1)通过调节成骨细胞中Runx2的表达影响骨骼系统的发育,这是骨发育与相关疾病基础研究新的重要发现。

  锁骨颅骨发育不全综合征(cleidocranial dysplasia,CCD)是一种不少见的先天性全身骨骼发育不全性疾病。转录因子Runx2是决定成骨细胞命运及功能发挥的重要转录因子,人Runx2基因突变、小鼠Runx2单倍体缺失均可出现CCD表型。然而,临床研究表明,许多CCD患者并不存在Runx2基因的突变。

  在附属九院汪俊主任医师和邹卫国研究员的共同指导下,上海九院博士研究生代庆刚等通过条件性敲除小鼠模型研究发现,成骨前体细胞mTOR及mTOR调节相关蛋白(Raptor)分别缺失,均可导致小鼠骨发育异常,其表型与人CCD十分相似。体内、外研究表明,mTORC1失活导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。深入的分子机制研究表明,mTORC1可通过雌激素受体α(ERα)调控Runx2的表达,进而影响成骨细胞的分化与功能,调节骨骼系统的发育。

  研究组同时阐述了mTORC1在破骨细胞中的功能,研究结果于2017年1月发表于国际学术期刊Journal of Biological Chemistry,题目为“Inactivation of Regulatory-associated Protein of mTOR (Raptor)/Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) Signaling in Osteoclasts Increases Bone Mass by Inhibiting Osteoclast Differentiation in Mice”。该研究结果表明,条件性  失活mTORC1信号可抑制破骨细胞分化及功能,进而导致小鼠骨量上升。

  以上两项研究表明,mTORC1在骨发育与重建过程中均发挥着关键而又复杂的作用,提示在临床应用mTOR信号通路抑制剂时,应密切关注骨骼系统的副作用,研究成果也为骨代谢相关疾病如锁骨颅骨发育不全综合征、骨质疏松症的诊治提供了新的思路。

 

 

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