沈瑛研究团队率先揭示抑制磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)克服肺腺癌EGFR-TKIs靶向治疗耐药的新机制
2018-04-13浏览(442来源:基础医学院 
 撰稿:沈瑛
 摄影:

 

  近日,基础医学院药理学与化学生物学系沈瑛副研究员课题组在《Theranostics》(IF:8.766)在线发表了题为“Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase”的论文,首次发现抑制磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)能显著抑制肺腺癌耐药细胞增殖,诱导细胞凋亡,逆转耐药。

  Erlotinib等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗敏感性肺腺癌疗效显著,但易耐药复发。已知耐药机制有靶基因突变、旁/下游通路代偿激活等,代谢重编程调控机制也引起越来越多的关注。磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是丝氨酸合成途径限速酶,与多种肿瘤的发生发展密切相关,但是在肿瘤耐药中的作用及其机制还没有研究清楚。

  课题组选取含有EGFR敏感突变(Del19)的肺腺癌细胞株PC9和HCC827构建了耐Erlotinib细胞模型,RNA-Seq检测发现耐药细胞的PHGDH明显上调;LC-MS/MS靶向氨基酸代谢组学方法检测细胞培养液中20种游离氨基酸的消耗量,丝氨酸是耐药细胞中消耗量最多的,细胞内和分泌到细胞外的丝氨酸含量也大大增加, 13C示踪靶向葡萄糖代谢流分析结果也证实,细胞内葡萄糖来源的丝氨酸含量显著上升;体外细胞实验和体内动物实验结果显示,抑制PHGDH能抑制耐药细胞增殖,诱导细胞凋亡,逆转耐药;反之,过表达PHGDH能促进肺腺癌对Erlotinib耐药性产生;深入研究其机制发现,抑制PHGDH能引起耐药细胞中DNA损伤标志物γH2AX显著上升,较亲本株更为显著,活性氧抑制剂NAC则能逆转其效应;通过检测细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量比值发现,抑制PHGDH能明显降低GSH/GSSH比值,揭示抑制PHGDH引起耐药细胞中DNA损伤与PHGDH通过丝氨酸合成途径调节GSH/GSSG含量,调控细胞内活性氧水平有关。本研究揭示PHGDH作为肺腺癌EGFR-TKIs耐药的潜在靶标,为PHGDH抑制剂联合EGFR-TKIs治疗克服单用EGFR-TKIs引起的耐药作用提供实验理论依据。

  基础医学院硕士研究生董江锴、雷绘敏和梁倩为论文共同第一作者,沈瑛副研究员、朱亮教授和陈红专教授共同完成指导工作。上海交通大学医学院转化医学协同创新中心给予大力支持。课题受到国家自然科学基金、上海市卫计委科研基金、上海交通大学医学院科研基金的资助。

 

  原文链接:Available from http://www.thno.org/v08p1808.htm

 

 

学院快讯

科研动态

菁菁校园

媒体聚焦

欢迎来到上海交通大学医学院新闻网! 我要投稿
 
 
进入编辑状态