余健秀课题组发表Oncogene文章解析AGO2乙酰化修饰调控肿瘤发生发展的新机制
2018-10-12浏览(85来源:基础医学院 
 撰稿:张海龙
 摄影:

  近日上海交通大学基础医学院生物化学与分子细胞生物学系余健秀课题组在国际知名学术期刊Oncogene(影响因子6.854)上发表了题为Acetylation of AGO2 promotes cancer progression by increasing oncogenic miR-19b biogenesis的研究论文,揭示了AGO2乙酰化修饰调控肿瘤发生发展的新机制。

  miRNA对基因的表达调控具有十分重要的作用。AGO2蛋白是miRNA/siRNA所介导的基因表达沉默的效应器,其可以发生如磷酸化、泛素化、类泛素化、羟基化等多种蛋白质翻译后修饰(PTM),且AGO2的翻译后修饰在miRNA通路中具有重要作用,但AGO2是否可以发生乙酰化修饰却未见有报道。研究表明,miRNA成熟过程中,某些pre-miRNA可与AGO2结合形成miPDC复合物,进而调控miRNA的成熟。但是,关于miPDC复合物形成的分子机制仍不十分清楚。

  miRNA的异常表达或功能异常与人类多种疾病密切相关,如代谢性疾病、自身免疫病、病毒性疾病,以及肿瘤等。miR-17-92基因簇是第一个被鉴定的具有促癌特性miRNA,也被称为“Oncomir-1”,而miR-19b是miR-17-92基因簇中最具有促癌特性的miRNA,并且在多种肿瘤中呈现异常高表达的现象。然而,关于miR-19b在肿瘤中异常表达的调控机制仍不清楚。

  余健秀研究组长期致力于蛋白质翻译后修饰调控miRNA生成及功能的研究,例如,TARBP2的SUMO化修饰(Nature communications 2015),DGCR8的SUMO化修饰(Nucleic acid research 2015)和KHSRP的SUMO化修饰(Molecular cancer 2017)等。在本研究中他们通过质谱分析、特异位点乙酰化抗体的制备和使用鉴定了miRNA通路中的效应蛋白AGO2在K355、K493和K720位点发生乙酰化修饰,且P300/CBP和HDAC7分别是AGO2的乙酰化转移酶和去乙酰化酶。通过miRNA高通量深度测序及生化实验证明了AGO2乙酰化化修饰促进miR-19b的生成。在分子机制研究上,通过RNA immunoprecipitation等实验,他们发现乙酰化修饰的AGO2可识别pre-miR-19b1茎环结构上特异的UGUGUG基序并招募pre-miR-19b1形成miPDC复合物(AGO2-pre-miR-19b1),从而促进miR-19b生成。在生理功能研究上,通过临床数据库分析、临床肺癌组织芯片分析和小鼠移植瘤模型,他们发现AGO2乙酰化修饰通过调控miR-19b生成,进而促进肿瘤发生发展。这一项研究,阐明了miPDC复合物形成的分子机制及miR-19b的调控机理,表明了AGO2乙酰化修饰高表达可能会导致恶性肿瘤形成,这一理论可为肿瘤诊断和靶向治疗提供指导策略。

  上海交通大学医学院生物化学与细胞分子生物系余健秀研究员和赵娴助理研究员为该论文共同通讯作者,博士后张海龙、技术员王艳丽和博士研究生窦晋卓为论文共同第一作者。此外,澳门大学健康科学学院谢瑞瑜教授也参与了该课题的研究。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41388-018-0530-7

 

 

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